I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Lipoprotein(a) [Lp(a)] là một lipoprotein có cấu trúc tương tự LDL, gắn thêm apolipoprotein(a) [apo(a)] qua cầu nối disulfide. Lp(a) được công nhận là yếu tố nguy cơ độc lập và có vai trò nhân quả đối với bệnh tim mạch xơ vữa và hẹp van động mạch chủ, với khoảng 20% dân số thế giới có nồng độ Lp(a) tăng cao [1,2]. Đặc biệt, nồng độ Lp(a) huyết tương được kiểm soát chủ yếu bởi yếu tố di truyền (chiếm 70-90% biến thiên giữa các cá thể) và ít chịu tác động của lối sống hay các thuốc hạ lipid thông thường [3]. Gen LPA mã hóa apo(a) nằm trên nhiễm sắc thể 6q26-27. Số lượng bản sao của đơn vị lặp kringle IV type 2 (KIV-2) tương quan nghịch với kích thước isoform apo(a) và tỷ lệ thuận với nồng độ Lp(a). Bên cạnh biến thể số lượng bản sao, các đa hình nucleotide đơn (SNP) tại locus LPA cũng ảnh hưởng đến nồng độ Lp(a). Trong số đó, rs3798220 (c.4289C>T, Ile4399Met) là một SNP không đồng nghĩa nằm trên exon mã hóa protease-like domain của apo(a). Các nghiên cứu GWAS lớn ở quần thể người gốc Âu đã xác định alen C của rs3798220 liên quan đến isoform apo(a) ngắn, nồng độ Lp(a) cao hơn và tăng nguy cơ bệnh mạch vành [4,5]. Tuy nhiên, hiệu ứng của rs3798220 khác biệt đáng kể giữa các quần thể: nghiên cứu của Khalifa và cộng sự (2015) cho thấy rs3798220 không liên quan đến isoform apo(a) nhỏ và nồng độ Lp(a) cao ở người Đông Á và Đông Nam Á [6]. Trương Thanh Hương (2023) đã tổng quan vai trò của tăng Lp(a) máu như một yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa và khuyến cáo sàng lọc Lp(a) trong thực hành lâm sàng [7]. Một nghiên cứu cắt ngang tại Bệnh viện Hữu Nghị cho thấy nồng độ Lp(a) ở nhóm hẹp động mạch vành ≥ 50% cao hơn có ý nghĩa so với nhóm hẹp < 50%, và Lp(a) là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh động mạch vành do xơ vữa [8]. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có nghiên cứu nào tại Việt Nam khảo sát mối liên quan giữa các đa hình gen LPA -đặc biệt rs3798220 -với nồng độ Lp(a) ở bệnh nhân tim mạch. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm: (1) xác định tần số alen và kiểu gen của đa hình rs3798220 ở bệnh nhân HCĐMVC tại tỉnh Tây Ninh; (2) phân tích mối liên quan giữa kiểu gen rs3798220 với nồng độ Lp(a) huyết tương.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu thực hiện trên 77 bệnh nhân được chẩn đoán HCĐMVC và chụp động mạch vành qua da tại Bệnh viện Đa khoa Tây Ninh và Bệnh viện Đa khoa Xuyên Á Tây Ninh từ tháng 6/2025 đến tháng 01/2026.

Tiêu chuẩn chọn mẫu: Bệnh nhân ≥ 18 tuổi được chẩn đoán HCĐMVC theo khuyến cáo của Hội Tim mạch châu Âu năm 2023 [2] (gồm STEMI, NSTEMI và đau thắt ngực không ổn định), có chỉ định chụp động mạch vành qua da.

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân có độ lọc cầu thận < 30 mL/phút/1,73 m², suy giáp hoặc hội chứng thận hư; không đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.2. Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế: Cắt ngang mô tả có phân tích.

Thu thập số liệu lâm sàng: Ghi nhận thông số nhân trắc (tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, BMI), tiền sử bệnh (tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, suy tim, hút thuốc lá, tiền sử gia đình bệnh tim mạch), thông số lâm sàng, điện tâm đồ, siêu âm tim (EF Simpson) và kết quả chụp động mạch vành qua da (số nhánh tổn thương có ý nghĩa, điểm Gensini).

Xét nghiệm sinh hóa: Định lượng Lp(a) huyết tương bằng phương pháp miễn dịch đo độ đục, cùng bộ lipid máu (Cholesterol TP, Triglyceride, LDL-C, HDL-C). Mẫu lấy buổi sáng khi nhịn ăn, trong vòng 24 giờ sau nhập viện. Nồng độ Lp(a) được phân loại theo đồng thuận của Hội Xơ vữa động mạch châu Âu (EAS) năm 2022 [10] và khuyến cáo ESC/EAS về quản lý rối loạn lipid máu [11]: < 30 mg/dL (bình thường/nguy cơ thấp); 30-50 mg/dL (tăng nhẹ); > 50 mg/dL (tăng cao, nguy cơ tim mạch tăng đáng kể); > 100 mg/dL (tăng rất cao). Ngưỡng > 50 mg/dL được dùng làm ngưỡng nhị phân “tăng Lp(a) có ý nghĩa lâm sàng” [10].

Xác định kiểu gen rs3798220: DNA bộ gen được tách chiết từ máu toàn phần bằng kit Top PURE® Blood DNA Extraction Kit; mẫu đạt chuẩn khi tỷ số A260/A280 = 1,8-2,0. Kiểu gen và kiểu alen của rs3798220 được xác định bằng realtime-PCR tại Phòng Sinh học Phân tử, Trường Đại học Y Dược Cần Thơ, phân loại theo kiểu gen (TT, TC, CC) và kiểu alen (T,C).

2.3. Xử lý và phân tích số liệu

Số liệu được xử lý bằng SPSS 26.0. Biến định lượng phân phối không chuẩn mô tả bằng trung vị và khoảng tứ phân vị (IQR); biến định tính bằng tần số và tỷ lệ phần trăm. Các giá trị Lp(a) dưới ngưỡng phát hiện (< 7 mg/dL) được gán bằng 7 mg/dL trong phân tích. Kiểm định cân bằng Hardy-Weinberg bằng chi-square, so sánh hai nhóm kiểu gen bằng Mann-Whitney U, tương quan bằng Spearman, hồi quy tuyến tính đa biến với biến phụ thuộc log(Lp(a)). Ngưỡng p < 0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê.

2.4. Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu đã được Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học Trường Đại học Y Dược Cần Thơ phê duyệt với số 25. 226.HV/PCT-HĐĐĐ ngày 30/06/2025. Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu được giải thích rõ và thông tin cá nhân của bệnh nhân được bảo mật và chỉ sử dụng cho mục đích nghiên cứu.

III. KẾT QUẢ

3.1. Đặc điểm chung và phân bố kiểu gen rs3798220

Bảng 1 mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân tham gia nghiên cứu với nam giới là chủ yếu (62,3%), tuổi trung vị 63, với tỷ lệ cao tăng huyết áp (77,9%), rối loạn lipid máu (55,8%) và đái tháo đường (44,2%).

Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu

Đa số bệnh nhân có bệnh nhiều nhánh động mạch vành (71,4% tổn thương ≥ 2 nhánh), trong đó 45,5% tổn thương cả ba nhánh. Điểm Gensini trung vị 51 [27-72]> (Bảng 2).

Bảng 2: Đặc điểm tổn thương động mạch vành

Kiểu gen đồng hợp tử alen T (TT) chiếm tỷ lệ cao nhất (80,5%), tiếp theo là kiểu gen dị hợp tử TC (19,5%). Không ghi nhận bệnh nhân nào mang kiểu gen đồng hợp tử CC. Tần số alen C (alen nguy cơ) là 9,7% và tần số alen T là 90,3% (Bảng 3).

Bảng 3: Tần số alen và kiểu gen rs3798220

Nồng độ Lp(a) phân bố lệch phải nặng, với trung vị 31,5 mg/dL [IQR: 12,7-90,6] và trung bình 66,3 ± 97,1 mg/dL. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ Lp(a) vượt ngưỡng nguy cơ cao (> 50 mg/dL theo ESC/EAS) là 37,7% (29/77 bệnh nhân) (Hình 1)

Hình 1: Phân bố số bệnh nhân (A) và tỷ lệ phân tầng nguy cơ tim mạch theo nồng độ Lp(a) (B)

3.2. Mối liên quan giữa rs3798220 và nồng độ Lp(a)

Nhóm mang kiểu gen TT (n = 62) có nồng độ Lp(a) trung vị là 32,3 mg/dL [IQR: 13,1-93,4], cao hơn không đáng kể so với nhóm TC (n = 15) với trung vị 25,5 mg/dL [IQR: 7,8-80,3] (Bảng 4).

Bảng 4: So sánh nồng độ Lp(a) giữa các nhóm kiểu gen rs3798220

*Mann-Whitney U test; †Fisher's exact test. SD: Độ lệch chuẩn; IQR: Khoảng tứ phân vị.

Trong số các yếu tố được phân tích, giới tính nam là yếu tố duy nhất có mối liên quan có ý nghĩa thống kê trong phân tích đơn biến (β = +0,567; p = 0,033). Tuy nhiên, khi điều chỉnh đồng thời các yếu tố nhiễu trong mô hình đa biến, giới tính nam chỉ còn ở mức xu hướng (β = +0,428; p = 0,219) (Bảng 5).

Bảng 5: Hồi quy các yếu tố liên quan đến log(Lp(a))

β: Hệ số hồi quy tuyến tính với biến phụ thuộc log(Lp(a)+1); R²: Hệ số xác định.

IV. BÀN LUẬN

Tần số alen C của rs3798220 trong nghiên cứu là 9,7%, cao hơn đáng kể so với người gốc Âu (khoảng 2%) và người gốc Phi (gần như vắng mặt) và các dân số châu Á khác [6,9]. Không có bệnh nhân nào mang kiểu gen CC, phù hợp với tính toán lý thuyết: với q = 0,097, tần số kỳ vọng CC theo Hardy-Weinberg là q² × 77 ≈ 0,7 người. Kiểm định Hardy-Weinberg (p = 0,64) xác nhận quần thể ở trạng thái cân bằng di truyền, đảm bảo tính đại diện của mẫu. rs3798220 không liên quan đến nồng độ Lp(a) theo bất kỳ mô hình di truyền nào (p = 0,54-0,997), có thể thấy rs3798220 là một SNP không đồng nghĩa (Ile4399Met) nằm trong protease-like domain của apo(a), không trực tiếp ảnh hưởng đến số lượng KIV-2 repeat -yếu tố cấu trúc quan trọng nhất quy định nồng độ Lp(a) [3]. Ý nghĩa chức năng của SNP do đó phụ thuộc mức độ liên kết không cân bằng (LD) với các biến thể cấu trúc của KIV-2, và LD này thay đổi theo quần thể; ở người châu Á, cấu trúc haploblock chứa alen C không được bảo tồn như ở người châu Âu [12] như nghiên cứu Khalifa và cộng sự (2015) cũng đã chứng minh rs3798220 không liên quan đến isoform apo(a) ngắn và nồng độ Lp(a) cao ở người Đông Á và Đông Nam Á [6]. Một GWAS lớn trên 1.403 người Hán (Trung Quốc) cũng không tái lập được liên quan của rs3798220 với nồng độ Lp(a), đồng thời cho thấy chính nồng độ Lp(a) liên quan đến độ nặng tổn thương động mạch vành [13]. Trong mẫu của chúng tôi, nhóm TC có Lp(a) trung vị thấp hơn nhóm TT, gợi ý alen C có thể gắn với các haplotype LPA có nồng độ Lp(a) trung bình thay vì cao như ở người châu Âu. Mẫu nghiên cứu có gánh nặng xơ vữa đáng kể (71,4% bệnh nhiều nhánh; Gensini trung vị 51), phù hợp với một quần thể HCĐMVC. Tuy nhiên, nồng độ Lp(a) và kiểu gen rs3798220 không khác biệt theo mức độ tổn thương, củng cố nhận định rằng SNP này không phải yếu tố quyết định nồng độ Lp(a) hay gánh nặng tổn thương trong quần thể nghiên cứu.

Giới nam là yếu tố duy nhất liên quan có ý nghĩa với nồng độ Lp(a) trong phân tích đơn biến (nam vs nữ: trung vị 39,5 so với 19,3 mg/dL; Mann-Whitney p = 0,039; tương ứng β = +0,567, p = 0,033 trong hồi quy đơn biến). Khi điều chỉnh đa biến, hiệu ứng giới suy yếu (p = 0,219), cho thấy có thể chịu ảnh hưởng của các yếu tố nhiễu như tuổi và phân bố nguy cơ giữa hai giới. Xu hướng nghịch của đái tháo đường với Lp(a) (β = −0,503; p = 0,098) được lý giải qua cơ chế insulin ức chế sản xuất apo(a) tại gan, dẫn đến nồng độ Lp(a) thấp hơn ở người đái tháo đường týp 2 [10]. Đáng chú ý, toàn bộ các biến lâm sàng trong mô hình đa biến chỉ giải thích 17,6% biến thiên của Lp(a), phản ánh đặc điểm đã được ghi nhận rộng rãi: nồng độ Lp(a) được quy định 70-90% bởi yếu tố di truyền, chủ yếu là số lượng KIV-2 repeat [3]. Phát hiện này ủng hộ quan điểm rằng Lp(a) nên được xét nghiệm trực tiếp thay vì ước đoán từ các yếu tố lâm sàng.

V. KẾT LUẬN

Trên 77 bệnh nhân HCĐMVC tại tỉnh Tây Ninh, tần số alen C của rs3798220 là 9,7% (80,5% TT, 19,5% TC, không có CC); quần thể cân bằng Hardy-Weinberg. Nồng độ Lp(a) trung vị 31,5 mg/dL, với 37,7% bệnh nhân có Lp(a) > 50 mg/dL. Cần các nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn, có nhóm chứng và bổ sung phân tích số lượng KIV-2 repeat để làm rõ yếu tố di truyền quy định nồng độ Lp(a) ở người Việt.

Tuyên bố về xung đột lợi ích: Các tác giả trong nhóm nghiên cứu không có xung đột lợi ích.