I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Đột biến KRAS là một trong những đột biến gen thường gặp nhất ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), chiếm khoảng 25–30% trong nhóm có đột biến gen [1]. Gần đây, sự ra đời của các thuốc ức chế KRAS-G12C như sotorasib đã được chấp thuận trong điều trị bước 2 bệnh nhân mang đột biến G12C. Việc lựa chọn điều trị tối ưu ở bước một vẫn còn là thách thức, đặc biệt tại các nước đang phát triển như Việt Nam - khi các thuốc nhắm trúng đích chưa được phê duyệt trong thực hành lâm sàng [2, 3]. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy phác đồ hó chất trên nền platin cho tỷ lệ đáp ứng khoảng 30–40% và thời gian sống trung bình từ 8–12 tháng [4, 5]. Liệu pháp miễn dịch pembrolizumab đơn trị hoặc kết hợp hoá trị có thể cải thiện kết quả đáng kể, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có bộc lộ PD-L1 ≥ 50% [6]. Liệu pháp miễn dịch có thể có tiên lượng tốt hơn ở đột biến KRAS G12C so với các kiểu đột biến KRAS khác, khả năng liên quan đến mức độ bộc lộ PD-L1 [7].

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Gồm 124 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV có đột biến gen KRAS, được điều trị tại Bệnh viện K từ tháng 01/2020 đến tháng 12/2024.

Tiêu chuẩn lựa chọn: Tuổi ≥ 18; Chỉ số toàn trạng (Performance status –PS): 0, 1, 2; Chẩn đoán xác định UTPKTBN theo phân loại của WHO năm 2015; Giai đoạn IV theo phân loại AJCC phiên bản 8 năm 2017; Ghi nhận đột biến gen KRAS bằng xét nghiệm giải trình tự gen thế hệ mới NGS (next-generation sequencing); Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST 1.1; Có hồ sơ bệnh án đầy đủ và chấp nhận tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ: Mắc ung thư thứ hai; Mắc các bệnh lý cấp hoặc mãn tính trầm trọng khác ảnh hưởng đến điều trị; Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

2.2. Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu kết hợp tiến cứu.

Mẫu nghiên cứu: Chọn mẫu thuận tiện, chọn được 124 bệnh nhân vào nghiên cứu.

Thời gian và địa điểm nghiên cứu: Từ tháng 01/2020 đến tháng 12/2024, tại Bệnh viện K.

Nội dung, chỉ số nghiên cứu:

Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới, chỉ số toàn trạng theo ECOG, tình trạng hút thuốc lá, cơ quan di căn, loại đột biến KRAS, tình trạng PD-L1 (được ghi nhận ở những bệnh nhân có xét nghiệm PD-L1 bằng hoá mô miễn dịch, sử dụng kháng thể 22C3 trên hệ thống Dako hoặc SP263 trên hệ thống Ventana, tuỳ theo thuốc điều trị, phân loại theo chỉ số TPS: âm tính (TPS < 1%) và dương tính (TPS ≥ 1%).

Đặc điểm điều trị: tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không tiến triển (STKTT), sống thêm toàn bộ (STTB).

2.3. Phương pháp xử lý số liệu

Các thông tin được xử lý và mã hoá bằng phần mềm SPSS 22.0. Sử dụng phương pháp Kaplan–Meier để ước tính thời gian sống thêm. So sánh sống thêm giữa các nhóm được thực hiện bằng phép kiểm log-rank. Các yếu tố liên quan được phân tích bằng hồi quy Cox. Mức ý nghĩa thống kê được xác định với p < 0,05.

2.4. Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, không nhằm mục đích nào khác.

III. KẾT QUẢ

Đa số bệnh nhân được điều trị bằng hoá chất bộ đôi nền tảng platinum, chiếm 73,4%. Tỷ lệ điều trị hoá chất bộ đôi platinum kết hợp miễn dịch là 8,9%, trong khi 3,2% điều trị miễn dịch đơn trị (Bảng 1). 41,9% đáp ứng một phần, 33,1% bệnh ổn định và 25% bệnh tiến triển. (Bảng 2).

Bảng 1: Đặc điểm phác đồ điều trị

Bảng 2: Tỷ lệ đáp ứng khách quan

Qua thời gian theo dõi trung vị là 13,2 tháng, thu được kết quả sống thêm như sau: Trung vị thời gian STKTT là 6,8 tháng và trung vị thời gian STTB là 15,3 tháng (Biểu đồ 1).

Biểu đồ 1: Thời gian sống thêm không tiến triển (A) và sống thêm toàn bộ (B)

Về sống thêm không tiến triển: Các yếu tố liên quan đến STKTT ngắn hơn có ý nghĩa thống kê gồm: hút thuốc lá (p = 0,01), chỉ số toàn trạng kém (p = 0,007), có ≥ 3 cơ quan di căn (p = 0,002), di căn màng phổi (p = 0,044), di căn gan (p = 0,018), di căn thượng thận (p = 0,003). Bệnh nhân có PD-L1 dương tính có liên quan đến trung vị STKTT cao hơn (p = 0,003). Về sống thêm toàn bộ: Các yếu tố liên quan đến STTB ngắn hơn có ý nghĩa thống kê gồm: chỉ số toàn trạng kém (p < 0,001), ≥ 3 cơ quan di căn (p = 0,018) và có di căn thượng thận (p = 0,004). Bệnh nhân có PD-L1 dương tính cũng liên quan đến STTB tốt hơn (p = 0,021). Nhóm có điều trị miễn dịch chưa đạt được trung vị STKTT và STTB.

Các yếu tố có giá trị p < 0,25 trong phân tích đơn biến được đưa vào mô hình hồi quy Cox đa biến nhằm xác định yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến sống thêm. (Bảng 3).

Bảng 3: Liên quan sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ với một số yếu tố

Chỉ số toàn trạng kém PS ≥ 2 (HR = 0,35, p = 0,015), di căn màng phổi (HR = 2,38, p = 0,003), di căn gan (HR = 3,41, p = 0,006), di căn xương (HR = 1,79, p = 0,028), di căn thượng thận (HR = 1,67, p = 0,048) là các yếu tố tiên lượng độc lập. Một số yếu tố chưa đạt ý nghĩa thống kê, bao gồm: PD-L1 dương tính, có điều trị miễn dịch. Các yếu tố như giới, hút thuốc, di căn não / phổi đối bên không phải yếu tố độc lập (Bảng 4).

Bảng 4: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng sống thêm không tiến triển bằng mô hình Cox

Chỉ số toàn trạng PS (HR = 0,19, p = 0,000), di căn thượng thận (HR = 2,25, p = 0,01) và tỷ lệ bộc lộ PD-L1 (HR = 0,22, p = 0,044) là các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn bộ có ý nghĩa thống kê (Bảng 5).

Bảng 5: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng sống thêm toàn bộ bằng mô hình Cox

IV. BÀN LUẬN

Kết quả nghiên cứu cho thấy phần lớn bệnh nhân được điều trị bước 1 bằng hoá chất bộ đôi platinum (73,4%), trong khi tỷ lệ điều trị miễn dịch còn thấp (12,1%). Mặc dù các thuốc nhắm trúng đích KRAS G12C như sotorasib và adagrasib đã được FDA phê duyệt cho bệnh nhân thất bại với ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó, hướng dẫn điều trị bước 1 hiện nay vẫn tập trung vào liệu pháp miễn dịch đơn trị hoặc phối hợp dựa trên tỷ lệ bộc lộ PD-L1. Tỷ lệ đáp ứng khách quan của các bệnh nhân nghiên cứu là 41,9%, tỷ lệ kiểm soát bệnh là 75%, trong khi 25% bệnh nhân tiến triển bệnh sau điều trị bước 1. Kết quả này tương đương với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Khánh Toàn trên 41 bệnh nhân tại Bệnh viện Ung bướu Nghệ An ghi nhận tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh lần lượt là 39% và 75,6% [8]. Tuy nhiên, các kết quả này cao hơn đáng kể so với báo cáo của tác giả Nguyễn Kim Thông tại Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng với tỷ đáp ứng khách quan và kiểm soát bệnh lần lượt là 13,3% và 66,6% [9].

Thời gian theo dõi trung vị trong nghiên cứu là 13,2 tháng. Trung vị STKTT là 6,8 tháng và trung vị STTB là 15,3 tháng. Kết quả này phản ánh tiên lượng thực tế của bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV có đột biến KRAS tại Việt Nam chủ yếu được điều trị bằng hoá trị. So sánh với các nghiên cứu khác, tại Bệnh viện Ung bướu Đà Nẵng ghi nhận STKTT là 4,14 tháng, thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi [9]. Di căn gan và thượng thận thường liên quan với tiên lượng xấu, có thể do đặc điểm sinh học của khối u di căn đến các vị trí này thường kém nhạy cảm với điều trị. Đáng chú ý, bộc lộ PD-L1 dương tính là một yếu tố tiên lượng thuận lợi cho STTB. Nghiên cứu của chúng tôi không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa về sống thêm giữa loại đột biến KRAS G12C so với các loại khác.

Nghiên cứu còn một số hạn chế. Đây là nghiên cứu hồi cứu tại một trung tâm. Tỷ lệ bệnh nhân chưa thực hiện xét nghiệm PD-L1 còn cao (81,5%). Việc điều trị chưa đồng nhất do phụ thuộc vào điều kiện kinh tế ảnh hưởng đến việc đánh giá chung kết quả điều trị giữa các nhóm.

V. KẾT LUẬN

Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV đột biến KRAS có tiên lượng hạn chế, với thời gian sống thêm ảnh hưởng bởi một số yếu tố lâm sàng và phân tử như chỉ số toàn trạng (PS), di căn thượng thận và tình trạng PD-L1. Những yếu tố này có thể góp phần định hướng điều trị và tiên lượng trong thực hành lâm sàng.

Tuyên bố xung đột lợi ích

Các tác giả khẳng định không có xung đột lợi ích tài chính hoặc cá nhân liên quan đến nghiên cứu này.