I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Sarcoma xương là một trong ba dạng hay gặp nhất trong ung thư xương nguyên phát, chiếm khoảng 3-5% tổng số các bệnh ung thư ở trẻ em [1]. Quản lý sarcoma xương là sự kết hợp đa mô thức giữa hóa trị tân bổ trợ, phẫu thuật và hóa trị bổ trợ. Phác đồ MAP, gồm methotrexate liều cao, doxorubicin và cisplatin, là phác đồ thường được sử dụng trong điều trị sarcoma xương nguy cơ chuẩn; trong đó, methotrexate liều cao là một thành phần quan trọng nhằm cải thiện kết quả điều trị [2,3].

Tuy nhiên, HD-MTX có thể gây ra nhiều độc tính cấp tính như độc gan, độc thận, viêm niêm mạc, và ức chế tủy xương [3,4]. Việc sử dụng MTX liều cao đòi hỏi theo dõi chặt chẽ nồng độ thuốc trong huyết tương, đánh giá chức năng gan thận trước và sau điều trị, cũng như sử dụng leucovorin để giải độc [4]. Các nghiên cứu cho thấy độc tính của HD-MTX chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như tuổi, chức năng thận nền, mức độ kiềm hóa, pH nước tiểu, thời gian thải thuốc và nồng độ MTX tồn lưu tại các mốc thời gian sau truyền. Việc đào thải MTX chậm làm tăng độc tính gặp phải của thuốc.

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Tuyết Thanh Hải năm 2019 trên 11 bệnh nhân điều trị 81 đợt HD-MTX, cho thấy độc tính MTX thường nhẹ, thời gian thải ở mức độ kỳ vọng [5]. Nghiên cứu của Phan Đắc Phương, năm 2022 trên 35 bệnh nhân mắc sarcoma xương giai đoạn II cho thấy độc tính thường gặp nhất là tăng men gan, chiếm 85,7% [6]. Tuy nhiên, các dữ liệu này đánh giá chung cả đối tượng là người lớn và số đợt hóa chất methotrexate còn ít. Do đó, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm mô tả độc tính liên quan đến methotrexate liều cao ở trẻ mắc sarcoma xương; và phân tích các yếu tố liên quan đến thải trừ methotrexate chậm ở trẻ mắc sarcoma xương điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

II. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu gồm 42 bệnh nhân (20 nữ, 22 nam) dưới 16 tuổi, có giải phẫu bệnh là sarcoma xương nguyên phát độ ác tính cao theo phân loại WHO, được điều trị HD-MTX trong phác đồ MAP tại Trung tâm Ung thư, Bệnh viện Nhi Trung ương trong thời gian từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2023 [2,7].

2.2. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu, thu thập số liệu từ hồ sơ bệnh án và kết quả xét nghiệm của các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn.

2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu

Chọn mẫu thuận tiện, thu được 42 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu, với tổng cộng 427 đợt truyền methotrexate liều cao.

2.4. Đơn vị phân tích

Các đặc điểm chung và mức độ hoàn thành điều trị được mô tả theo số bệnh nhân (n = 42). Các chỉ số nồng độ MTX, thời gian thải trừ MTX và độc tính sau truyền được mô tả theo số đợt truyền MTX có dữ liệu tương ứng; trong đó, phân tích thải trừ MTX sử dụng 393 đợt có định lượng nồng độ thuốc. Do một bệnh nhân có thể có nhiều đợt truyền, các kết quả theo đợt truyền được diễn giải trong bối cảnh dữ liệu lặp lại theo từng bệnh nhân.

2.5. Các bước tiến hành

Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị:

Tuổi, giới

Khám lâm sàng

Mô bệnh học, xét nghiệm máu, xét nghiệm nước tiểu và chức năng thận được ghi nhận trước mỗi đợt điều trị. Bệnh nhân được truyền dịch kiềm hóa 6 giờ trước truyền MTX; chỉ bắt đầu truyền khi pH niệu ≥ 7,0. MTX được dùng với liều 12 g/m², tối đa 20 g. Sau truyền MTX, bệnh nhân tiếp tục được truyền dịch kiềm hóa ít nhất 48 giờ và giải độc bằng leucovorin 15 mg/m²/lần mỗi 6 giờ; liều leucovorin được điều chỉnh theo nồng độ MTX tại các mốc 24, 48 và 72 giờ, bắt đầu từ giờ thứ 24 sau khi bắt đầu truyền MTX và ngừng khi nồng độ MTX < 0,1 µM.

Dữ liệu được thu thập gồm: tuổi, giới, thời điểm điều trị so với phẫu thuật, liều MTX, pH niệu trước truyền, tình trạng truyền dịch kiềm hóa, thuốc dùng kèm có khả năng ảnh hưởng đến thải trừ MTX khi có ghi nhận trong hồ sơ, nồng độ MTX tại 24 giờ, 48 giờ và 72 giờ, xét nghiệm huyết học, SGOT, SGPT, creatinine và eGFR trước mỗi đợt điều trị và sau điều trị HD-MTX 1 tuần.

2.6. Đánh giá độc tính

eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate - mức lọc cầu thận ước tính) được tính bằng công thức Schwartz. Độc tính được phân độ theo CTCAE 5.0. Tăng nồng độ methotrexate vượt ngưỡng kỳ vọng được xác định khi nồng độ MTX 24 giờ > 10,0 µM, 48 giờ ≥ 1,0 µM hoặc 72 giờ ≥ 0,1 µM, theo phác đồ AOST0331 [7]. Thải trừ methotrexate chậm được định nghĩa là thời gian nồng độ MTX giảm xuống dưới 0,1 µM > 72 giờ sau bắt đầu truyền; các đợt có thời gian thải trừ ≤ 72 giờ được phân loại là thải trừ đúng thời gian.

2.7. Phương pháp xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm SPSS 20.0. Các biến định tính được mô tả bằng tần số và tỷ lệ phần trăm; biến định lượng phân bố chuẩn được mô tả bằng trung bình và độ lệch chuẩn; biến định lượng không phân bố chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị, giá trị nhỏ nhất và lớn nhất. Hồi quy logistic đa biến được sử dụng để phân tích các yếu tố liên quan đến thải trừ methotrexate chậm, với đơn vị phân tích là đợt truyền MTX. Ba mươi bốn đợt không định lượng được nồng độ MTX được loại khỏi các phân tích liên quan đến nồng độ thuốc và thời gian thải trừ, nhưng vẫn được tính trong tổng số đợt điều trị của nghiên cứu. Các tỷ lệ phần trăm được trình bày thống nhất với 1 chữ số thập phân sau dấu phẩy; sai khác nhỏ giữa tổng các tỷ lệ thành phần và tỷ lệ tổng có thể xuất hiện do làm tròn.

III. KẾT QUẢ

42 trẻ chẩn đoán sarcoma xương tại Bệnh viện Nhi Trung ương đáp ứng đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu. Tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán là 10 tuổi (8-12 tuổi), tỷ lệ nam/nữ là 1,1/1.

Tổng số đợt điều trị methotrexate là 427 đợt. Trong số 42 bệnh nhân nghiên cứu, 28 bệnh nhân hoàn thành đủ 12 đợt methotrexate, chiếm 66,7%; 14 bệnh nhân không hoàn thành đủ số đợt methotrexate, chiếm 33,3%. Trong nhóm không hoàn thành điều trị, nguyên nhân thường gặp nhất là bệnh tiến triển, ghi nhận ở 7 bệnh nhân, chiếm 50,0% nhóm không hoàn thành và 16,7% tổng số bệnh nhân nghiên cứu. Đáng chú ý, 6 bệnh nhân từ chối tiếp tục điều trị do gặp độc tính liên quan đến methotrexate, chiếm 42,9% nhóm không hoàn thành và 14,3% tổng số bệnh nhân. Một bệnh nhân không hoàn thành điều trị do tử vong, chiếm 7,1% nhóm không hoàn thành và 2,4% tổng số bệnh nhân nghiên cứu.

Có 34/427 đợt truyền, chiếm 8,0%, không định lượng được nồng độ MTX do thiếu hóa chất xét nghiệm; các đợt này không được đưa vào phân tích thời gian thải trừ và nồng độ MTX. Trong 393 đợt có định lượng nồng độ MTX, trung vị thời gian thải trừ MTX là 72 giờ, ngắn nhất 48 giờ và dài nhất 336 giờ.

Trung vị nồng độ methotrexate tại thời điểm 24, 48 và 72 giờ lần lượt là 3,9; 0,3 và 0,1 µmol/L, giảm theo mức độ kỳ vọng (Biểu đồ 1).

Biểu đồ 1: Trung vị nồng độ MTX máu theo thời gian

Trong tổng số 393 đợt truyền methotrexate được định lượng nồng độ MTX, 280 đợt có thời gian thải trừ ≤ 72 giờ, chiếm 71,2%; 113 đợt còn lại có thời gian thải trừ > 72 giờ, chiếm 28,8%, được phân loại là thải trừ chậm (Bảng 1).

Bảng 1: Thời gian thải methotrexate

Tăng nồng độ methotrexate trên ngưỡng kỳ vọng được ghi nhận ở 38/393 đợt truyền, chiếm 9,6%; trong đó, chủ yếu là độ 1, chiếm 7,1%. Độc tính độ 4 liên quan đến methotrexate được ghi nhận ở 2/393 đợt truyền, chiếm 0,5%; trong đó, có 1 trường hợp tử vong do suy thận và sốt giảm bạch cầu hạt nặng. Biến cố tử vong xảy ra vào ngày thứ 11 sau truyền methotrexate. Tăng creatinine được ghi nhận ở 1,1% số đợt truyền. Tăng men gan SGOT và SGPT được ghi nhận lần lượt ở 65,8% và 79% số đợt truyền.

Giảm bạch cầu hạt, giảm hemoglobin và giảm tiểu cầu được ghi nhận lần lượt ở 38,5%, 63,1% và 5,9% số đợt truyền; phần lớn ở độ 1 và độ 2 (Bảng 2).

Bảng 2: Đặc điểm độc tính methotrexate (n = 393 đợt MTX)

Tuổi có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy cơ thải trừ methotrexate chậm. Cụ thể, mỗi 1 tuổi tăng thêm làm tăng nguy cơ thải trừ methotrexate chậm 1,297 lần, với KTC 95%: 1,082-1,555; p = 0,005. Điều trị methotrexate sau phẫu thuật cắt u có xu hướng liên quan đến thải trừ methotrexate chậm, tuy nhiên mối liên quan này chưa đạt ý nghĩa thống kê, với p = 0,057. Giới tính, nồng độ creatinine và mức lọc cầu thận ước tính tại thời điểm chẩn đoán không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy cơ thải trừ methotrexate chậm (Bảng 3). Tỷ lệ thải trừ methotrexate chậm ở nhóm trẻ trên 9 tuổi là 34,8%, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trẻ dưới 9 tuổi là 18,5%; p < 0,001 (Bảng 4).

Bảng 3: Kết quả hồi quy logistic đa biến phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian thải chậm methotrexate

Bảng 4: Mối liên quan giữa tuổi và thời gian thải methotrexate

IV. BÀN LUẬN

Tuổi thường gặp ở trẻ mắc sarcoma xương là 10 - 20 tuổi, nam thường gặp hơn nữ [8]. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ nam giới là 52,0%. Tuổi trung vị tại thời điểm chẩn đoán là 10 tuổi, nhỏ nhất 6 tuổi và lớn nhất 16 tuổi. Đặc điểm này tương đối phù hợp với dịch tễ học của sarcoma xương ở trẻ em và thanh thiếu niên.

Trong nghiên cứu này, trung vị thời gian thải trừ methotrexate là 72 giờ. Thải trừ methotrexate chậm, được định nghĩa là thời gian thải trừ > 72 giờ, được ghi nhận ở 28,8% số đợt truyền có định lượng nồng độ MTX. Tỷ lệ này tương đồng với các báo cáo trước đây, trong đó thời gian thải trừ MTX kéo dài quá 72 giờ được ghi nhận ở khoảng 20-30% trường hợp, đặc biệt ở bệnh nhân có suy thận nền hoặc giảm độ thanh thải creatinine [4]. Cần lưu ý rằng kết quả này được tính theo số đợt truyền MTX có định lượng nồng độ thuốc, không tính theo số bệnh nhân.

Tăng nồng độ methotrexate trên ngưỡng kỳ vọng được ghi nhận ở 38/393 đợt truyền, chiếm 9,6%; trong đó, đa số là độ 1, chiếm 7,1%. Có 2/393 đợt truyền, chiếm 0,5%, ghi nhận độc tính độ 4 liên quan đến methotrexate; trong đó, 1 trường hợp tử vong do suy thận và sốt giảm bạch cầu hạt nặng, xảy ra vào ngày thứ 11 sau truyền methotrexate. Biến cố này cho thấy mặc dù tỷ lệ độc tính nặng không cao, HD-MTX vẫn có thể gây biến chứng nghiêm trọng, đặc biệt trong bối cảnh thải trừ thuốc chậm hoặc tổn thương thận.

Tăng creatinine được ghi nhận ở 1,1% số đợt truyền. Tỷ lệ này thấp, có thể liên quan đến việc dự phòng bằng truyền dịch, kiềm hóa nước tiểu và theo dõi sát nồng độ MTX trong quá trình điều trị. Nghiên cứu của Trần Tuyết Thanh Hải báo cáo tỷ lệ tăng creatinine trong quá trình điều trị HD-MTX là 1,2%, chủ yếu độ 1[5]. Tỷ lệ độc tính tăng creatinine trong nghiên cứu của Widemann và Adamson là 1,8% [3]. Tỷ lệ tăng men gan cao (SGOT 65,8%, SGPT 79%) phù hợp với nhiều nghiên cứu trước đó [6]. Đây là độc tính phổ biến nhất của HD-MTX trong nghiên cứu của chúng tôi, độc tính này có thể dẫn đến tình trạng như giảm liều, ngừng thuốc hoặc trì hoãn các chu kỳ hóa chất theo lịch trình. Yếu tố nguy cơ của tăng men gan là giới nữ, liều MTX (>10,2g/m²), nồng độ Canxi cao (>9,3mg/dl) [9]. Tất cả bệnh nhân chẩn đoán sarcoma xương trong nghiên cứu đều được điều trị methotrexate với liều 12g/m², có thể đây là nguyên nhân gặp tỷ lệ cao bệnh nhân tăng men gan. Tuy nhiên, tăng men gan thường thoáng qua và hiếm khi gây bệnh gan mạn tính [10].

Độc tính huyết học như giảm bạch cầu hạt, giảm hemoglobin và giảm tiểu cầu được ghi nhận lần lượt ở 38,5%, 63,1% và 5,9% số đợt truyền. Trong đó, giảm bạch cầu hạt và giảm hemoglobin chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình. Độc tính huyết học có thể liên quan đến tác dụng ức chế tủy của hóa chất, thải trừ MTX chậm hoặc ảnh hưởng phối hợp của các thuốc khác trong phác đồ điều trị. Do đó, việc theo dõi công thức máu sau mỗi đợt truyền, kiểm soát chức năng thận, điều chỉnh liều leucovorin và rà soát thuốc dùng kèm có vai trò quan trọng nhằm đảm bảo sử dụng MTX an toàn và hiệu quả [11].

Tuổi là yếu tố có ý nghĩa thống kê liên quan đến nguy cơ thải trừ methotrexate chậm, với OR = 1,297; KTC 95%: 1,082-1,555; p = 0,005. Cụ thể, mỗi 1 tuổi tăng thêm có liên quan đến tăng nguy cơ thải trừ MTX chậm. Khi phân nhóm tuổi, tỷ lệ thải trừ MTX chậm ở nhóm trẻ trên 9 tuổi là 34,8%, cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trẻ từ 9 tuổi trở xuống là 18,5%; p < 0,001. Nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả của HD-MTX ở bệnh nhân sarcoma xương cho thấy bệnh nhân dưới 18 tuổi có thời gian thải MTX nhanh hơn nhóm trên 18 tuổi, lần lượt là 79 giờ so với 120 giờ; p < 0,001 [12]. Điều này do chức năng thận có thể giảm theo tuổi, ngay cả trong nhóm tuổi nhi khoa. Mặc dù yếu tố "sau phẫu thuật" chưa đạt ngưỡng ý nghĩa thống kê (p = 0,057), kết quả gợi ý rằng giai đoạn hậu phẫu có thể làm tăng nguy cơ thải chậm MTX. Các yếu tố như giới tính, chức năng thận tại thời điểm chẩn đoán không có mối liên quan đáng kể.

Nghiên cứu của chúng tôi cũng gặp một vài hạn chế do đây là nghiên cứu hồi cứu, đơn trung tâm, với cỡ mẫu bệnh nhân còn hạn chế. Các phân tích về độc tính và thải trừ MTX được thực hiện theo đợt truyền, trong khi mỗi bệnh nhân có thể có nhiều đợt truyền, do đó dữ liệu có tính lặp lại theo từng bệnh nhân và chưa được hiệu chỉnh đầy đủ trong mô hình phân tích. Ngoài ra, 34 đợt truyền không có định lượng nồng độ MTX nên không được đưa vào phân tích thải trừ thuốc. Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến thải trừ MTX như pH niệu, lượng dịch truyền, thuốc dùng kèm và chức năng thận trước từng đợt truyền chưa được phân tích đầy đủ do giới hạn của dữ liệu hồi cứu.

V. KẾT LUẬN

Methotrexate liều cao trong điều trị sarcoma xương ở trẻ em thường ghi nhận các độc tính như tăng men gan, giảm hemoglobin và giảm bạch cầu hạt. Trong 393 đợt truyền có đủ dữ liệu đánh giá, tăng SGPT, tăng SGOT, giảm hemoglobin và giảm bạch cầu hạt được ghi nhận lần lượt ở 79,0%, 65,8%, 63,1% và 38,5% số đợt truyền. Thải trừ MTX chậm được ghi nhận ở 113/393 đợt truyền, chiếm 28,8%. Tuổi lớn hơn có liên quan có ý nghĩa thống kê với nguy cơ thải trừ MTX chậm, đặc biệt nhóm trẻ trên 9 tuổi có tỷ lệ thải trừ chậm cao hơn nhóm từ 9 tuổi trở xuống. Điều trị MTX sau phẫu thuật cắt u có xu hướng liên quan đến thải trừ MTX chậm nhưng chưa đạt ý nghĩa thống kê. Cần theo dõi nồng độ MTX, chức năng gan, chức năng thận và huyết học trong quá trình điều trị nhằm phát hiện sớm độc tính và tối ưu hóa an toàn điều trị.

Tuyên bố về xung đột lợi ích: Các tác giả khẳng định không có xung đột lợi ích đối với các nghiên cứu, tác giả, và xuất bản bài báo.

Tuyên bố về y đức: Nghiên cứu đã được thông qua hội đồng y đức của bệnh viện Nhi Trung ương, quyết định số 1545/BVNTW-HĐĐĐ ngày 23 tháng 07 năm 2024.