I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ gan là bệnh lý mạn tính tiến triển, không hồi phục, có tỷ lệ tử vong cao và nằm trong nhóm nguyên nhân hàng đầu gây tử vong toàn cầu, đặc biệt tại các quốc gia đang phát triển. Khi bước vào giai đoạn mất bù, bệnh nhân thường xuất hiện các biến chứng nặng như báng bụng, xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản – dạ dày, bệnh não gan và vàng da. Tỷ lệ chuyển từ xơ gan còn bù sang mất bù ước tính 5–7% mỗi năm [1].

Trong thực hành lâm sàng, đánh giá mức độ nặng và tiên lượng sống còn có ý nghĩa quyết định trong theo dõi, điều trị và chỉ định ghép gan. Các thang điểm Child–Pugh, MELD và MELD-Na được sử dụng rộng rãi, nhưng đều có hạn chế: Child–Pugh dựa một phần vào yếu tố chủ quan, trong khi MELD và MELD-Na khách quan hơn nhưng chịu ảnh hưởng đáng kể từ chức năng thận và rối loạn chuyển hóa [2].

Cystatin C là một protein ức chế cysteine protease, được tiết liên tục bởi hầu hết các tế bào có nhân. Ngoài vai trò đánh giá chức năng thận, các nghiên cứu gần đây cho thấy Cystatin C liên quan đến xơ hóa gan và viêm mạn tính, đồng thời có thể phản ánh mức độ tiến triển bệnh gan và tiên lượng sống còn [3]. Một số nghiên cứu quốc tế đã chứng minh mối liên quan giữa Cystatin C huyết thanh và các thang điểm Child–Pugh, MELD, MELD-Na. Tuy nhiên, tại Việt Nam, đặc biệt ở khu vực miền Trung, dữ liệu còn hạn chế [4].

Từ thực tiễn đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và xác định mối liên quan giữa nồng độ Cystatin C huyết thanh với phân độ Child–Pugh, điểm MELD và MELD-Na ở bệnh nhân xơ gan mất bù điều trị tại Bệnh viện Đà Nẵng.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng là các bệnh nhân xơ gan mất bù đang điều trị tại Khoa Nội Tiêu hoá, Bệnh viện Đà Nẵng.

Tiêu chuẩn chọn bệnh: Chẩn đoán xơ gan dựa trên lâm sàng, cận lâm sàng phù hợp với hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và suy chức năng tế bào gan [5]. Có biểu hiện lâm sàng của mất bù: xuất huyết tiêu hoá do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản/tâm phình vị, báng bụng, bệnh não gan hoặc vàng da đậm [5]. Tuổi ≥ 18. Đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ: Có bệnh lý cấp tính hoặc tình trạng ảnh hưởng đến nồng độ Cystatin C huyết thanh: cường giáp, suy giáp, đang dùng corticoid. Có bệnh thận thực thể trên siêu âm: u thận, thận đa nang, sỏi thận, tắc nghẽn đường tiết niệu. Đang dùng thuốc ảnh hưởng đến creatinine máu: cimetidine, ranitidine, trimethoprim,…

Phương pháp lấy mẫu và phân tích: Bệnh nhân nhịn ăn 12 giờ, lấy 2 ml máu tĩnh mạch. Ly tâm tách huyết thanh, định lượng creatinine và Cystatin C. Nồng độ Cystatin C đo bằng phương pháp Latex turbidimetry, phân tích trên hệ thống Cobas 6000 với thuốc thử Gentian Cystatin C (Roche).

2.2. Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang với cỡ mẫu thuận tiện 138 bệnh nhân.

Đánh giá mức độ suy gan bằng các thang điểm [6]:

Child–Pugh: gồm bilirubin, albumin, INR, bệnh não gan, báng; cho điểm 1–3; phân loại: A (5–6 điểm), B (7–9 điểm), C (≥10 điểm).

MELD: MELD = 9,57 × log(creatinine mg/dL) + 3,78 × log(bilirubin mg/dL) + 11,20 × log(INR) + 6,43.

MELD-Na: MELD-Na = MELD – [0,025 × MELD × (140 – Na)] + 140.

Các thông số được tính trong 24 giờ đầu nhập viện dựa trên dữ liệu lâm sàng và xét nghiệm huyết học – sinh hóa.

Thu thập số liệu: Dựa trên bệnh án mẫu, bảng theo dõi và kết quả xét nghiệm của bệnh nhân nội trú tại Khoa Nội Tiêu hóa trong thời gian nghiên cứu.

2.3. Phân tích và xử lý số liệu

Nhập và xử lý bằng SPSS 26.0. Sử dụng thống kê mô tả để trình bày đặc điểm mẫu. Phân tích tương quan Pearson hoặc Spearman tùy theo phân bố dữ liệu. Mức ý nghĩa thống kê xác định khi p < 0,05.

III. KẾT QUẢ

3.1. Đặc điểm nhóm nghiên cứu

Tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 56,9± 11,4. Nam 77,5%, nữ 22,5%. Tỉ lệ nam/nữ ~ 3,4 /1. Đau bụng chiếm tỉ lệ cao nhất với 79,7 %, vàng da, niêm mạc chiếm tỉ lệ thứ hai với 71,7%, xuất huyết tiêu hóa bao gồm nôn ra máu và đi cầu phân đen gặp với tỉ lệ 40,5%. Báng bụng chiếm tỉ lệ với 62,3%, trong đó báng bụng độ III gặp tỉ lệ cao nhất chiếm 34,1 %. Có 31 trường hợp chiếm tỉ lệ 22,5% được ghi nhận có bệnh não gan. Nồng độ cystatin C trung bình là 1,2 (0,95 - 1,5) (µmol ‎/L). Điểm Child Pugh, MELD và MELD-Na trung bình lần lượt là 9,0 (8,0 - 11,0), 26,4 (18,2 - 34,9) và 28,9 (20,7 - 35,9) (Bảng 1).

Bảng 1: Đặc điểm nhóm nghiên cứu

3.2. Mối liên quan giữa nồng độ cystatin C và phân độ Child-Pugh và điểm số MELD, MELD-Na ở bệnh nhân xơ gan mất bù

Có mối liên quan giữa Cystatin C với thang điểm Child-Pugh, MELD và MELD-Na. Tỷ lệ tăng Cystatin C ở nhóm Child-Pugh C (76,2%) tăng cao hơn nhóm A + B (49,3%), p<0,001, nhóm MELD-Na ≥30 (71,9%) cao hơn nhóm <30 (52,7%) có ý nghĩa thống kê (p<0,05) (Bảng 2). Ở điểm cắt >1,23 mg/L, cystatin C cho thấy khả năng dự đoán Child-Pugh C với độ nhạy 66,7% và độ đặc hiệu 72,0%. Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) đạt 0,674 và có ý nghĩa thống kê rất cao (p<0,001), phản ánh khả năng phân biệt ở mức trung bình. Với MELD-Na, điểm cắt >1,37 mg/L cho độ đặc hiệu tương đối cao (78,4%) nhưng độ nhạy thấp (45,3%), AUC chỉ đạt 0,610 (p<0,05), cho thấy giá trị phân biệt hạn chế hơn so với Child-Pugh (Bảng 3).

Bảng 2: Mối liên quan giữa Cystatin C và phân độ Child-Pugh và điểm số MELD, MELD-Na

Bảng 3: Giá trị Cystatin C trong dự đoán mức độ nặng bệnh theo Child-Pugh và MELD-Na ở bệnh nhân xơ gan mất bù

Có sự tương quan thuận mức độ vừa giữa Cystatin C với thang điểm Child-Pugh: rho = 0,352, p < 0,05, mức độ yếu với MELD: rho = 0,202, p < 0,05, MELD-Na: rho = 0,241, p < 0,01 (Bảng 4). Cystatin C với Child-Pugh, MELD và MELD-Na không có sự độc lập và không có đa cộng tuyến (Bảng ),

Bảng 4: Mối tương quan giữa cystatin C, Creatinin với điểm Child-Pugh, MELD và MELD-Na

Bảng 5: Kiểm định tính độc lập của Cystatin C với Child-Pugh, MELD và MELD-Na khi hiệu chỉnh với albumin, bilirubin, INR, creatinin, Na, tuổi, giới và căn nguyên xơ gan

IV. BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

Ở giai đoạn xơ gan mất bù, các biểu hiện lâm sàng thường không đặc hiệu nhưng có giá trị trong phân tầng nguy cơ và tiên lượng bệnh [7]. Trong nghiên cứu này, vàng da (71,7%) và báng bụng (62,3%) là hai triệu chứng nổi bật. Kết quả phù hợp với báo cáo trong nước: Lê Thị Lan ghi nhận vàng da 75%, báng 79% [7]; Nguyễn Văn Tuấn ghi nhận vàng da 88,6%, báng 56,4%, HE 15,1% và XHTH 6% [6]. Ở Ấn Độ, Acharya G cho tỷ lệ tương tự (vàng da 69%, báng 63,15%) nhưng HE và XHTH cao hơn (32,7% và 50,3%) [3].

Một số nghiên cứu khác lại ghi nhận sự khác biệt về biểu hiện: Võ Thị Mỹ Dung cho thấy báng độ 2–3 phổ biến nhất (67,6%), kế đến XHTH (52,4%) và vàng da (50,7%) [8]; Wu JP báo cáo báng 64%, XHTH 29,3%, HRS 6,7%, HE 2,6% [9]; Suksamai A ghi nhận nhiễm trùng 46,2%, XHTH 23,1%, SBP 20%, HE 13,8% [10]; Jo SK ghi nhận XHTH 83,7%, báng 68,5% và HE 18,9% [11].

Nhìn chung, vàng da và báng bụng là biểu hiện thường gặp, song tỷ lệ cụ thể khác nhau giữa các nghiên cứu do khác biệt về đặc điểm bệnh nhân, thời điểm nhập viện và hệ thống y tế.

4.2. Đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu

Rối loạn đông máu là đặc trưng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan mất bù. Trong nghiên cứu của chúng tôi, INR trung bình đạt 1,44, thấp hơn so với một số báo cáo trong nước và quốc tế: Huỳnh Đình Vũ Thảo 1,9 ± 0,7 [5], Acharya G 1,73 [3], Aumpan N 1,52 ± 0,42 [4], Kim TH 1,7 ± 0,8 [12], Jha P 2,25 ± 0,77 [13], Seo YS 1,5 ± 0,5 [14]. Điều này phản ánh sự khác biệt về mức độ tiến triển bệnh khi nhập viện giữa các quần thể nghiên cứu.

Nồng độ albumin huyết thanh trung bình là 25,9 g/L, thấp hơn ngưỡng bình thường, phù hợp với tình trạng suy giảm tổng hợp protein ở gan. Kết quả này tương đồng với các tác giả khác: Huỳnh Đình Vũ Thảo 25,9 ± 6,0 g/L [5], Acharya G 21,7 g/L [3], Aumpan N 24 ± 0,6 g/L [4], Jha P 25,9 ± 0,93 g/L [13], Kim TH 28 ± 0,5 g/L [12], Seo YS 28 ± 0,4 g/L [14].

Bilirubin toàn phần trung vị là 48,8 µmol/L, cao hơn so với mức bình thường. Khi so sánh, nghiên cứu của Acharya G ghi nhận 82 µmol/L [3], Aumpan N 54,7 µmol/L [4], Seo YS 80,3 µmol/L [14], Kim TH 123,3 µmol/L [12], Jha P cao hơn rõ rệt với 337,8 µmol/L [13]. Như vậy, bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có mức bilirubin cao hơn phần lớn các nghiên cứu, phản ánh tình trạng ứ mật và suy chức năng gan nặng hơn.

Tóm lại, các chỉ số cận lâm sàng (INR tăng, albumin giảm, bilirubin tăng) đều cho thấy đặc trưng của xơ gan mất bù. Kết quả của chúng tôi vừa tương đồng, vừa có một số khác biệt so với các nghiên cứu trong và ngoài nước, chủ yếu do đặc điểm bệnh nhân và thời điểm nhập viện.

4.3. Đặc điểm các thang điểm tiên lượng ở bệnh nhân xơ gan

4.3.1. Phân bố điểm MELD và MELD-Na

Trong nghiên cứu này, điểm MELD và MELD-Na trung bình lần lượt là 26,4 và 28,9, cho thấy mức độ tổn thương gan nặng. So với nghiên cứu trong nước, kết quả của chúng tôi cao hơn Nguyễn Văn Tuấn (24,34 và 26,34) [6], tương đương với Võ Thị Mỹ Dung (27,3 và 29,6) [8].

Ngược lại, các nghiên cứu quốc tế ghi nhận giá trị thấp hơn rõ rệt: Acharya G (21,0 và 24,46) [3], Aumpan N (13,1 và 15,1) [4], Chung MY (14,1 và 16,4) [15], Seo YS (14,1 và 16,4) [14]. Điều này phản ánh bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi nhập viện ở giai đoạn muộn hơn, với tình trạng suy gan nặng hơn so với nhiều quần thể khác.

4.3.2. Phân loại Child-Pugh

Điểm Child-Pugh trung bình của nhóm nghiên cứu là 9,0, phân bố A: 11,6%, B: 42,7%, C: 45,7%. Tỷ lệ Child-Pugh C gần một nửa cho thấy đa số bệnh nhân nhập viện trong giai đoạn xơ gan mất bù tiến triển.

Kết quả này tương đồng với Nguyễn Văn Tuấn (Child-Pugh C: 47,7%) [6] và Chung MY (49,1%) [15], nhưng thấp hơn Võ Thị Mỹ Dung (67,8%) [8] và Huỳnh Đình Vũ Thảo (83,0%) [5]. Một số nghiên cứu khác ghi nhận tỷ lệ thấp hơn, như Aumpan N (17,4%) [4]. Các nghiên cứu quốc tế cũng dao động: Teneva BH (46,7%) [16], Seo YS (42,6%) [14], Suksamai A (50,8%) [10].

Tóm lại, phân bố Child-Pugh trong nghiên cứu của chúng tôi phản ánh mức độ suy gan từ vừa đến nặng, tương đồng với đa số nghiên cứu nhưng có sự khác biệt về tỷ lệ giữa các quần thể, chủ yếu do khác biệt về đặc điểm bệnh nhân và thời điểm nhập viện.

4.4. Mối liên quan giữa nồng độ Cystatin C và phân độ Child–Pugh, điểm MELD, MELD-Na ở bệnh nhân xơ gan mất bù

Kết quả nghiên cứu cho thấy Cystatin C có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với cả Child–Pugh, MELD và MELD-Na. Điều này phù hợp với nhiều công trình trước đó. Thomas (2019) ghi nhận Cystatin C cao hơn ở nhóm MELD > 20 so với < 20 (2,3 so với 1,9 mg/L) [17]. Mulya D.P. báo cáo tỷ lệ tăng Cystatin C ở nhóm Child–Pugh C là 73,1%, cao hơn rõ rệt so với nhóm A+B (26,9%) [18], tương đồng với kết quả của chúng tôi. Wu J.P. cũng cho thấy Cystatin C tương quan dương với điểm MELD và cao hơn ở nhóm tử vong so với nhóm sống (p < 0,05) [9].

Các nghiên cứu khác củng cố thêm mối liên hệ với MELD-Na: Arnelis ghi nhận r = 0,48 (p < 0,0001) [19]; Chung M.Y. ghi nhận tương quan với MELD (r = 0,346; p = 0,011) và MELD-Na (r = 0,427; p = 0,001), nhưng không có ý nghĩa với Child–Pugh [15]. Trái lại, Zaki I.M.F. cho thấy Cystatin C tương quan với cả ba thang điểm (Child–Pugh r = 0,359; MELD r = 0,458; MELD-Na r = 0,366) [20], phù hợp với kết quả của chúng tôi.

Như vậy, bằng chứng cho thấy Cystatin C có giá trị phản ánh mức độ suy gan, đặc biệt theo Child–Pugh. Tuy nhiên, mức độ tương quan nhìn chung chỉ trung bình hoặc yếu, có thể do cơ chế tăng Cystatin C mang tính đa yếu tố, liên quan không chỉ đến suy gan mà còn đến suy thận, viêm toàn thân, rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng [18]. Đáng chú ý, nhiều nghiên cứu gần đây nhấn mạnh vai trò của Cystatin C như chỉ dấu sớm và nhạy hơn creatinine trong đánh giá chức năng thận, từ đó bổ sung quan trọng cho tiên lượng toàn diện bệnh nhân xơ gan mất bù [14].

V. KẾT LUẬN

Nghiên cứu cho thấy nồng độ Cystatin C huyết thanh có liên quan có ý nghĩa với phân độ Child–Pugh, điểm MELD và MELD-Na, phản ánh mức độ suy gan ở bệnh nhân xơ gan mất bù. Cystatin C có tiềm năng trở thành chỉ điểm sinh học bổ sung, giúp nâng cao độ chính xác trong đánh giá mức độ bệnh và tiên lượng.

Việc ứng dụng Cystatin C trong thực hành lâm sàng không chỉ góp phần cải thiện đánh giá chức năng thận mà còn hỗ trợ đưa ra quyết định điều trị hợp lý, đặc biệt ở các trường hợp mất bù nặng. Tuy nhiên, để khẳng định giá trị tiên lượng của Cystatin C, cần có thêm các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn và theo dõi dọc lâu dài.

Tuyên bố về xung đột lợi ích

Các tác giả khẳng định không có xung đột lợi ích đối với các nghiên cứu, tác giả, và xuất bản bài báo.

Tuyên bố về y đức

Nghiên cứu đã được Hội đạo đức nghiên cứu y sinh học Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế thông qua theo quyết định số H2022/503 ngày 20/10/2022.