I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến hàng đầu thế giới và tại Việt Nam, với tỷ lệ tử vong cao [1]. Trong đó, UTPKTBN chiếm 85% và có tỷ lệ di căn não cao, khoảng 25% tại thời điểm chẩn đoán và 50% trong suốt thời gian sống [2, 3]. Điều trị di căn não gồm phẫu thuật, xạ trị và điều trị toàn thân, tùy theo đặc điểm tổn thương và thể trạng BN. Trong đó, xạ trị là phương pháp phổ biến nhất với hai kỹ thuật chính là xạ phẫu (SRS) và xạ trị toàn bộ não (WBRT), trong đó WBRT được sử dụng phổ biến tại Việt Nam cho các trường hợp di căn não từ UTPKTBN [2, 4]. WBRT mang lại lợi ích trong việc giảm triệu chứng, kéo dài thời gian sống và giảm nhu cầu sử dụng corticoid. Tuy nhiên, bên cạnh các độc tính sớm từng được chú trọng do tiên lượng sống còn ngắn [2, 5], hiện nay suy giảm nhận thức – một độc tính muộn – ngày càng được quan tâm khi thời gian sống của BN UTPKTBN di căn não được cải thiện nhờ tiến bộ điều trị [6, 7].

Tại Viện Ung bướu và Y học hạt nhân, Bệnh viện Quân y 175, giai đoạn 2020-2023 mỗi năm có khoảng 150-200 BN UTPKTBN di căn não được điều trị bằng WBRT. Tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tại bệnh viện cũng như ở Việt Nam trên toàn quốc đánh giá tình trạng suy giảm nhận thức sau WBRT ở nhóm BN này. Do đó, nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá mức độ suy giảm nhận thức theo thời gian sau WBRT ở BN UTPKTBN có di căn não, đồng thời khảo sát mối liên quan giữa một số yếu tố với mức độ suy giảm nhận thức.

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên BN UTPKTBN có di căn não được WBRT tại Viện Ung bướu và Y học hạt nhân – Bệnh viện Quân y 175, từ tháng 5/2024 đến tháng 5/2025.

Tiêu chuẩn chọn bệnh: Chẩn đoán UTPKTBN bằng giải phẫu bệnh; chẩn đoán xác định di căn não bằng MRI/CLVT; chỉ số hoạt động cơ thể PS 0-2; có khả năng phối hợp để đánh giá nhận thức theo thang điểm MMSE tại thời điểm bắt đầu xạ trị và điểm MMSE ≥24 (Chúng tôi lựa chọn ngưỡng MMSE ≥24 để đảm bảo loại trừ những trường hợp suy giảm nhận thức từ trước, giúp đánh giá chính xác hơn tác động của WBRT đến chức năng nhận thức).

Tiêu chuẩn loại trừ: Xạ trị tăng cường liều vào vị trí di căn não sau WBRT; không hoàn thành phác đồ xạ trị theo chỉ định; từng chiếu xạ vào não trước đó; BN không đồng ý tham gia nghiên cứu ở bất kì thời điểm nào; BN được hóa trị đồng thời trong thời gian xạ trị; hồ sơ bệnh án không ghi nhận đủ thông tin nghiên cứu.

2.2. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu thuần tập, thu thập số liệu hồi cứu và tiến cứu.

Cỡ mẫu tối thiểu 21 BN, tính theo thiết kế so sánh hai trung bình ghép cặp, với giả định: Δ=1 điểm MMSE; σd=1.4; Mức ý nghĩa 𝛼 = 0.05 hai phía; Power = 90%. Theo NC của Regine và cộng sự, WBRT 30Gy/10fx, sau 2 tháng điểm MMSE giảm 1,4 [8].

2.3. Phân tích và xử lý số liệu

Dữ liệu được nhập bằng phần mềm Epidata và xử lý bằng các phần mềm SPSS20, R và Excel. Các phép kiểm được coi là có ý nghĩa thống kê khi p≤0,05.

2.4. Các thông số nghiên cứu chính

Tuổi, giới tính. Số tổn thương di căn não trên MRI/CLVT. Phác đồ xạ trị: ghi nhận liều xạ và phân liều theo hồ sơ bệnh án. Điểm MMSE đánh giá nhận thức theo bộ câu hỏi và phân độ dưới đây: Không có suy giảm nhận thức: ≥ 24 điểm; Suy giảm nhận thức nhẹ: 20 – 23 điểm; Suy giảm nhận thức vừa: 14 – 19 điểm; Suy giảm nhận thức nặng: 0 – 13 điểm. Tình trạng di căn hồi hải mã (1 và/hoặc 2 bên) trên MRI/CLVT. Tiến triển của bệnh tại não trên MRI/CLVT. BN được điều trị dự phòng bằng memantin: nghiên cứu này của chúng tôi chỉ tiếp cận đánh giá nhận thức, việc có sử dụng memantine hay không đã được bác sĩ xạ trị và bệnh nhân thảo luận quyết định, NC không can thiệp gì vào chỉ định này.

2.5. Các bước tiến hành

Bước 1: Lựa chọn BN theo tiêu chuẩn, giải thích và ký cam kết tham gia. Bước 2: Thu thập thông tin đặc điểm BN từ hồ sơ bệnh án. Bước 3: Thu thập thông tin nghiên cứu chính MMSE tại các thời điểm: ngày xạ trị đầu tiên (MMSE0), sau 2 tháng (MMSE2), sau 4 tháng (MMSE4), và sau 6 tháng (MMSE6). Bước 4: Xử lý số liệu và viết báo cáo.

III. KẾT QUẢ

Tổng cộng 61 BN đủ điều kiện được chọn vào nghiên cứu, tại thời điểm 2 tháng tử vong 2 BN, thời điểm 4 tháng tử vong thêm 3 BN và tại 6 tháng tử vong thêm 13 BN, chúng tôi nghi nhận kết quả như sau:

3.1. Đặc điểm BN nghiên cứu

Độ tuổi trung bình nhóm đối tượng nghiên cứu là 60,61±9,51 với 81.97% nam giới. Phần lớn bệnh nhân được điều trị theo phác đồ WBRT 30 Gy/10fx (72,13%). Đa số trường hợp có trên 3 tổn thương di căn não (67,21%) và không có tổn thương vào vùng hồi hải mã (83,61%). Đặc điểm bệnh nhân được trình bày ở Bảng 1.

Bảng 1: Một số đặc điểm về đối tượng nghiên cứu

3.2. Mức độ suy giảm nhận thức tại các thời điểm (MMSE)

Thời điểm ban đầu (trước xạ trị) MMSE0 có Điểm trung bình là 27,11±1,79, dao động trong khoảng 24-30 điểm, không có BN nào dưới 24 điểm, phân bố điểm MMSE được trình bày ở Biểu đồ 1.

Biểu đồ 1: Phân bố điểm MMSE trước xạ trị (N=61)

Thời điểm sau xạ trị 2 tháng (N=59, tử vong 2). MMSE2 có điểm trung bình giảm xuống 24,51±2,00 so với MMSE0 27,15 ±1,77, (p < 0,0001). Thời điểm sau xạ trị 4 tháng (N=56, tử vong thêm 3) MMSE4 có điểm trung bình giảm xuống còn 22,79±2,27 so mới MMSE0 27,14±1,79 (p=5,26×10⁻¹¹). MMSE2 có điểm trung bình 24,51 so với MMSE4 là 22,79, chênh lệch 1,72 điểm (p=1,23×10⁻¹⁰). Thời điểm sau xạ trị 6 tháng (N=43, tử vong thêm 13). MMSE6 có điểm trung bình giảm xuống còn 22,30±2,67 so với MMSE0 27,11±1,97 (p<0,001). MMSE4 có điểm trung bình 22,79 so với MMSE6 là 22,30, cho thấy một sự giảm nhẹ (p=7,76×10⁻⁵). Điểm MMSE tại thời điểm trước xạ và sau xạ được biểu diễn qua Biểu đồ 2.

So sánh ghép cặp cho thấy: Sau 2 tháng, điểm MMSE giảm trung bình 2,60 điểm (95% CI: 1,90 – 3,30; p < 0,001). Sau 4 tháng, giảm 4,32 điểm (95% CI: 3,60 – 5,05; p < 0,001). Sau 6 tháng, giảm 4,81 điểm (95% CI: 3,90 – 5,72; p < 0,001). Phân tích hồi quy tuyến tính đơn cho thấy điểm MMSE trung bình giảm 0,8 điểm mỗi tháng sau xạ trị (R² ~ 0,65; p < 0,001), chứng minh mối liên quan tuyến tính giữa thời gian theo dõi và mức độ suy giảm nhận thức.

Biểu đồ 2: So sánh điểm MMSE trước và sau xạ 2,4 và 6 tháng

3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ suy giảm nhận thức

Các yếu tố nguy cơ suy giảm nhận thức sau WBRT được trình bày ở Bảng 2.

Bảng 2: Phân tích yếu tố nguy cơ suy giảm nhận thức sau WBRT

III. BÀN LUẬN

4.1. Một số đặc điểm của nhóm BN trong nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện trên nhóm BN không suy giảm nhận thức đánh giá bằng thang điểm MMSE. Nam giới chiếm 80% phản ánh đặc điểm dịch tễ thường gặp ở các ung thư di căn não như phổi, gan, thận. Tuổi trung bình >60 phản ánh nhóm có nguy cơ cao di căn não và dễ bị ảnh hưởng bởi suy giảm nhận thức. Phần lớn có >3 tổn thương di căn não phù hợp chỉ định WBRT [4, 7]. Gần 17% bệnh nhân có tổn thương hồi hải mã, nhóm này ghi nhận suy giảm nhận thức rõ hơn. Tỷ lệ sử dụng memantin thấp hơn so với quốc tế, nhưng sự khác biệt giữa nhóm dùng và không dùng thuốc cho thấy tiềm năng bảo vệ chức năng nhận thức [3].

Tại thời điểm 4 tháng sau xạ trị, các yếu tố cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về điểm MMSE gồm: số tổn thương di căn >3 so với ≤3 (p = 0,03), có di căn hồi hải mã so với không (p = 0,04), không sử dụng memantin (p = 0,03), và bệnh tiến triển tại não (p = 0,03). Đến thời điểm 6 tháng, chỉ yếu tố sử dụng memantin còn duy trì ý nghĩa thống kê (p = 0,00). Các yếu tố như giới tính, tuổi và phác đồ xạ trị không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê tại các thời điểm (Bảng 2).

4.2. Mức độ suy giảm nhận thức của người bệnh theo thời gian sau xạ trị

Nghiên cứu ghi nhận sự suy giảm nhận thức rõ rệt theo thời gian sau WBRT ở BN UTPKTBN di căn não. Điểm MMSE trung bình giảm từ MMSE0 27,11 xuống MMSE2 24,51, MMSE4 22,79 và còn MMSE6 22,30 điểm (p < 0,001). Sự suy giảm xuất hiện sớm và tiếp diễn, cho thấy tác động kéo dài của xạ trị lên chức năng nhận thức, ngay cả ở những BN có nền tảng nhận thức tốt ban đầu. Xu hướng suy giảm nhận thức đã được nhiều tác giả quốc tế đề cập [9, 10]. Tuy nhiên, nghiên cứu này cho thấy suy giảm xuất hiện sớm, từ 2 tháng sau xạ, với mức giảm gần 5 điểm trong 6 tháng đầu, khẳng định ảnh hưởng lâu dài và tiến triển của xạ trị toàn não lên chức năng nhận thức.

So với các nghiên cứu trước, nghiên cứu này có hai điểm nổi bật: Thứ nhất, suy giảm nhận thức được ghi nhận sớm từ mốc 2 tháng sau xạ trị, với mức giảm gần 3 điểm MMSE, trong khi các nghiên cứu như của Tallet và RTOG thường đánh giá ở thời điểm muộn hơn và dùng công cụ phức tạp hơn [6, 10]. Thứ hai, nghiên cứu theo dõi dọc tại 4 thời điểm, giúp đánh giá toàn diện tiến triển suy giảm nhận thức và chức năng sinh hoạt sau điều trị.

4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ suy giảm nhận thức

Nghiên cứu cho thấy mức độ suy giảm nhận thức sau WBRT có liên quan với các yếu tố như: số lượng tổn thương di căn trên MRI, tổn thương hồi hải mã, tiến triển trong hệ thần kinh trung ương và việc sử dụng memantin. Hồi hải mã – vùng liên quan đến trí nhớ ngắn hạn và khai báo – khi bị tổn thương hoặc chiếu xạ liều cao, có thể làm giảm chức năng nhận thức sau WBRT. Dù kỹ thuật HA-WBRT chưa được áp dụng, dữ liệu từ nhóm có tổn thương hồi hải mã cho thấy mức suy giảm MMSE lớn hơn, gián tiếp củng cố vai trò bảo vệ vùng này trong xạ trị. Kết quả phù hợp với nghiên cứu quốc tế như RTOG 0933 và NRG Oncolgy CC001, cho thấy HA-WBRT kết hợp memantin giúp giảm suy giảm nhận thức mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị toàn thân hay thời gian sống thêm [3, 8, 11]. Memantin – chất đối kháng thụ thể NMDA – có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương do glutamate gây độc. Bệnh nhân không dùng memantin có mức suy giảm MMSE rõ hơn ở tháng 4 và 6, củng cố giá trị bảo vệ nhận thức của thuốc, phù hợp với thử nghiệm RTOG 0614 [12].

Ngoài ra, bệnh nhân có tiến triển tại não trong NC cũng ghi nhận điểm MMSE giảm mạnh, một số nghiên cứu đã chứng minh tiến triển trong hệ thần kinh trung ương là yếu tố làm tăng nguy cơ suy giảm nhận thức. Corn và cộng sự trong thử nghiệm RTOG 0118 ghi nhận rằng những bệnh nhân có tiến triển tại não sau WBRT có chất lượng sống và điểm nhận thức giảm rõ rệt so với nhóm ổn định (tỷ lệ suy giảm nhận thức độ ≥2: 48% so với 27%) [6]. Armstrong và cộng sự báo cáo phù quanh u và tổn thương vi mô do di căn não góp phần làm giảm trí nhớ ngắn hạn và khả năng tập trung, trong đó bệnh nhân có tiến triển tại não sớm có điểm MMSE giảm trung bình 3–4 điểm trong 3–6 tháng theo dõi [9].

Nguyên nhân khác biệt về một số đặc điểm suy giảm nhận thức của BN trong nghiên cứu sớm so với kết quả quốc tế có thể đến từ đặc điểm bệnh nhân Việt Nam: tuổi trung bình cao hơn, tỷ lệ hút thuốc cao, tỷ lệ sử dụng memantin thấp, và chưa áp dụng kỹ thuật HA-WBRT. Đây là những yếu tố có thể làm mức suy giảm nhận thức xuất hiện sớm và rõ hơn.

Tuy không chuẩn hóa như các thử nghiệm ngẫu nhiên, nghiên cứu thực hiện trên nhóm bệnh nhân đa dạng về thể trạng và đặc điểm bệnh học, phản ánh thực tiễn điều trị tại cơ sở ung bướu trong nước, đặc biệt trong điều kiện còn hạn chế về thuốc và kỹ thuật.

V. KẾT LUẬN

Xạ trị toàn bộ não ở bệnh nhân UTPKTBN di căn não đi kèm suy giảm nhận thức có tính tiến triển, chịu ảnh hưởng bởi gánh nặng tổn thương và đặc biệt khi liên quan vùng hồi hải mã hoặc bệnh tiến triển tại não. Tín hiệu bảo vệ của memantin gợi ý lợi ích của các chiến lược bảo tồn nhận thức trong thực hành. Vì vậy, cần lồng ghép sàng lọc – theo dõi nhận thức định kỳ và cá thể hóa điều trị (kiểm soát tốt tổn thương nội sọ, cân nhắc các kỹ thuật/biện pháp bảo tồn như tránh hồi hải mã, memantin). Nghiên cứu quy mô lớn hơn và theo dõi dài hạn sẽ giúp xác nhận và lượng hóa hiệu quả các chiến lược này.

Tuyên bố về xung đột lợi ích: Các tác giả khẳng định không có xung đột lợi ích đối với các nghiên cứu, tác giả, và xuất bản bài báo.

Tuyên bố về y đức: NC đã được hội đồng đạo đức trong NC y sinh Bệnh viện Quân y 175 chấp thuận theo công văn số 1168/GCN-HĐĐĐ ngày 25/3/2024, BN nghiên cứu đều đồng ý tham gia bằng văn bản và được bảo vệ thông tin theo luật y đức.